ในปี ค.ศ.1878 พนักงานการรถไฟสายแลงคาเซียร์ ของเมืองแมนเชสเตอร์ ได้ตั้งทีมฟุตบอล ขึ้นใช้ชื่อว่า นิวตัน ฮีธ โดยชุดแข่งที่ใช้เสื้อสีเขียว-เหลือง อย่างละครึ่ง กางเกงสีดำเป็นชุดเก่ง ทีม นิวตันฮีธ ได้เข้าร่วมการแข่งขันฟุตบอล ลีกของอังกฤษ แต่ผลงานของทีม ก็ไม่ดีนัก ทีม นิวตันฮีธ ตกไปอยู่ท้ายตาราง และยังประสบปัญหาทางด้านการเงิน จนในปี ค.ศ. 1902 ได้มีเจ้าของธุรกิจเบียร์ ชื่อ จอห์น เดวี่ส์ ได้เข้ามาดูแลกิจการของสโมสร และได้ย้ายสนามของสโมสร จากนอร์ธ โร้ด ซึ่งอยู่มา 9 ปี ไปใช้สนามแถว แบงค์ สตรีท และยังได้เปลี่ยนชื่อ สโมสรใหม่ เป็น แมนเชสเตอร์ยูไนเต็ด โดยผู้จัดการทีมคนแรก คือ เออร์เนสต์ แมกนัล
แมนเชสเตอร์ยูไนเต็ด สามารถคว้าแชมป์ลีกของประเทศมาครองได้เป็นครั้งแรกในปี 1908 หลังจากนั้นในปี ค.ศ. 1910 จอห์น เดวี่ส์ ได้ย้ายสนามของสโมสรอีกครั้ง จาก แบงค์ สตรีท ออก ไปจากตัวเมือง 5-6 ไมค์ ที่แทร็ฟฟอร์ดปาร์ค และใช้ชื่อสนามนั้นว่า โอลด์ แทร็ฟฟอร์ด
     หลังจากนั้นผลงานของทีม แมนเชสเตอร์ยูไนเต็ดเอง ก็ไม่ค่อยดีเท่าที่ควร จนในปี ค.ศ. 1945 แม็ท บัสบี้ ซึ่งเป็นอดีตจ่าสิบเอกของกองทัพบก ได้เข้ามาเป็นผู้จัดการทีม การทำคุมทีมของบัสบี้นั้น ถือว่าเป็นการสร้างความแปลกใหม่ให้กับทีม สามารถสร้างความตื่นตาตื่นใจให้กับแฟนบอลเสมอ ทำให้ทีมสร้างผลงานได้อย่างยอดเยี่ยมในช่วงทศวรรษที่ 50 สามารถคว้าแชมป์รายการต่างๆ ได้มากมาย แต่ในปี ค.ศ. 1958 ก็เกิดเหตุไม่คาดฝันขึ้น เมื่อเครื่องบินที่บรรทุกผู้เล่นทีมแมนเชสเตอร์ยูไนเต็ด เกิดประสบอุบัติเหตุตกที่เมืองมิวนิค ประเทศ เยอรมนี ทำให้นักแตะของทีม 7 คนเสียชีวิต ส่งผลให้ทีมแมนเชสเตอร์ยูไนเต็ด แทบจะศูนย์สิ้นทุกสิ่งทุกอย่าง แต่ก็มีผู้จัดดการทีมและนักแตะบางส่วนที่รอดชีวิตได้ ค่อยๆ สร้างทีมขึ้นมาใหม่ โดยบัสบี้ ใช้เวลา 5 ปีในการสร้างทีมขึ้นมาใหม่ มี 3 ทหารเสือของทีมในยุคนั้น คือ บ๊อบบี้ ชาร์ลตัน, เดนนิส ลอว์ และยอร์จ เบสต์ ก็สามารถกลับมาสร้างผลงาน ในการแข่งขันได้อย่างยอดเยี่ยม แต่ผลงานของทีมที่ถือว่าสุดยอดที่สุดยุคนั้นคือ การที่ทีมสามารถคว้าแชมป์ ยูโรเปี้ยนคัพ ซึ่งเป็นถ้วยใบใหญ่สุดของยุโรป มาครองได้ ในปี ค.ศ. 1968 ด้วยการเอาชนะ ทีมเบนฟิก้า จากโปรตุเกส 4-1 ที่สนามเวมบลีย์ สเตเดี้ยม ในประเทศอังกฤษ ซึ่งแมนเชสเตอร์ยูไนเต็ด ถือเป็นทีมแรกของอังกฤษที่สามารถได้แชมป์รายการนี้
      เข้าสู่ยุคทศวรรษที่ 70 แม็ท บัสบี้ ได้ประกาศวางมือ จาการคุมทีม หลังจากนั้นผลงานก็ย่ำแย่ลง หลังจากทีมได้มีการทีมการเปลี่ยนแปลงผู้เล่น เปลี่ยนผู้จัดการทีมใหม่ ทอมมี่ ด็อดเคอร์ตี้ เข้ามาคุมทีม ต่อจากนั้นก็เป็น เดฟ เซ็กตัน และ รอน แอ็ตกินสัน ตามลำดับ แต่ผลงานของทีมก็ไม่โดดเด่นมากนัก ไม่สามารถสร้างความยิ่งใหญ่ได้เหมือนในอดีต
เข้าสู่ปลายทศวรรษที่ 80 ในปี ค.ศ. 1986 อเล็กซ์ เฟอร์กูสัน ได้เข้ามาคุมทีมหลังจากที่เฟอร์กูสันเข้ามาคุมทีม ได้ 3 ปี ทีมก็เริ่มกลับมาสร้างผลงานได้อย่างยอดเยี่ยมอีกครั้ง
แมนเชสเตอร์ยูไนเต็ด ภายใต้การทำทีมของ เฟอร์กูสัน สามารถคว้าแชมป์ ลีกสูงสุดของประเทศได้ 8 สมัย จาก 12 ปีหลังสุด และยังสามารถคว้าแชมป์ยูฟ่าแชมป์เปี้ยนลีก หรือยูโรเปี้ยนคัพ ได้อีกครั้งในปี ค.ศ. 1999 หลังจากที่ทำได้ครั้งแรกในปี 1968แมนฯยูฯได้ครองทริปเปิ้ลแชมป์ อเล็กซ์ เฟอร์กูสัน ผู้จัดการทีม ได้รับการแต่งตั้งเป็นอัศวิน และแฟนๆทั่วโลกก็ได้สัมผัสกับเกียรติยศสามแชมป์ของแมนฯยูฯเพิ่มเป็นสี่ในปลายปีเดียวกัน เมื่อเซอร์อเล็กซ์ เฟอร์กูสันนำลูกทีมเดินทางไปแข่งขันฟุตบอลสโมสรโลกที่โตเกียว โดยประตูชัยของคีนทำให้ทีมพิชิตพัลไมรัสของบราซิลและคว้าแชมป์ไปครอง อาจจะพูดได้ว่าเมื่อสหัสวรรษเดิมสิ้นสุดลง สโมสรที่ยิ่งใหญ่ที่สุดในโลกก็กลายเป็นสโมสรที่ดีที่สุในโลกแล้ว